Aivovaltimon tukoksen estolääkkeet

Juhani Sivenius, professori, KYS, neurologian klinikka
ylilääkäri, Suomen aivotutkimus- ja kuntoutuskeskus Neuron  

Miksi TIA-kohtauksen tai aivoinfarktipotilaan on käytettävä tukoksen estolääkkeitä?

Aivoverenkiertohäiriöistä  75 % on aivoinfarkteja ja 25% erilaisia aivoverenvuotoja. Näiden lisäksi tulevat ohimenevät kohtausmaiset aivojen verenpuutostilat (TIA), jotka merkitsevät suurentunutta aivoinfarktin vaaraa. Aivoinfarkteista 75 % aiheutuu kaulavaltimoiden sekä kallonsisäisten valtimoiden ateroskleroosista ja 25 % sydänperäisistä emboluksista. Riski sairastua aivohalvaukseen on runsas puoli prosenttia yli 70-vuotiaiden ikäryhmässä. Riski lisääntyy tutkimusten mukaan viisinkertaiseksi, jos potilaalla on ollut ohimenevä kohtausmainen aivoverenkierron häiriö (TIA-kohtaus) ja jopa 15-kertaiseksi sairastetun aivoinfarktin jälkeen, jolloin uuden aivoinfarktin riski on noin 9%. Osittain Suomessakin toteutetussa isossa lääketutkimuksessa (ESPS2-tutkimus, European Stroke Prevention Study) todettiin 2 vuoden aikana aivoinfarktin uusiutuvan n. 15 %:lla potilaista, jotka olivat ns. lume- eli placebo-ryhmässä. Yleisesti onkin hyväksytty näkemys, että TIA- ja aivoinfarktipotilaille on syytä aloittaa viivyttelemättä ennaltaehkäisevä hoito tukoksia estävillä lääkkeillä.  

Sydänperäinen syy

Kaikista aivoinfarkteista n. 25% johtuu sydänperäisistä syistä. Sydänperäinen tukos syntyy siten, että sairastuneesta sydämestä lähtee liikkeelle hyytymä, joka päätyy usein johonkin aivovaltimoon sen tukkien. Seurauksena on kyseisen verisuonen ravitseman aivoalueen kuolio eli infarkti. Tavallisimmin hyytymä ajautuu keskimmäisen aivovaltimon alueelle, joka on kaulavaltimon suoranainen jatke aivoihin. Tavallisin sydänperäinen syy on eteisvärinä, jonka osuus näistä on 45%. Eteisvärinäpotilaiden riski sairastua aivoinfarktiin on noin 5%.  Muita sydänperäisiä syitä ovat läppäviat, äskettäin sairastettu sydäninfarkti, sekä sydänlihaksen sairaus eli kardiomyopatia.  

Sydänperäisiin syihin, erityisesti eteisvärinään sekä tuoreeseen sydäninfarktiin,  liittyvää embolisaation riskiä aivoihin (ja muualle elimistöön) voidaan huomattavasti pienentää pitkäkestoisella antikoagulanttihoidolla käyttämällä warfariinia (Marevan®), josta käytetään kansaomaista verenohennushoidon nimitystä. Tällä hoidolla vaikutetaan veren hyytymistekijöihin. Verenohennushoito on hyvin tehokas, ja se vähentää eteisvärinäpotilailla aivoinfarktin riskiä jopa yli 60%. Kullekin potilaalle määritetään hoidon aluksi se taso, jolla hoito on tukoksen eston kannalta tehokkainta. Toisaalta, jos annos on liian suuri, lisääntyy aivoverenvuodon vaara. INR-arvoina (International Normalized Ratio) ilmaistuna on AK-hoidon tavoitetaso 3.0  (P-TT 8%).  Arvosta 2.0 alaspäin (P-TT ³17%) infarktin riski dramaattisesti kasvaa, arvoilla yli 4,5  (P-TT £ 5%) lisääntyy verenvuodon riski. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin rytmihäiriö tai muu sydänvika kestää eikä ole vasta-aiheita. Potilailla, joilla on mekaaninen keinoläppä tai hiippaläpän ahtauma, suositellaan hieman korkeampaa INR-tavoitetasoa 3.0-4.5. Mikäli embolisaation riski on pieni tai vuotoriski suuri voidaan hoitoa toteuttaa myös asetosalisyylihapolla (ASA).  

Valtimoperäiset syyt

Tavallisin syy aivoinfarktiin on se, että kalkkeutuneeseen kaulavaltimoon syntyneeseen ahtaumaan alkaa kertyä hyytymämassaa eli trombia, joka sitten lähtee liikkeelle ja päätyy aivovaltimoon aivan samoin kuin sydänperäinenkin hyytymä. Selvästi pienempi osa tukoksista johtuu aivovaltimoon kuin kaulavaltimoon syntyvästä ahtaumasta. Aivovaltimotukokset poikkeavat tässä suhteessa jyrkästi sepelvaltimotaudista, jossa tromboosi lähes poikkeuksetta muodostuu suoraan sepelvaltimoon. Jäljempänä puhutaankin tässä artikkelissa hoidoista, joita käytetään valtimoperäisten tukosten ehkäisyssä.  

Tehokkaimmilla lääkkeillä voidaan sairastumisen riskiä vähentää n. 40%:lla. Tällä hetkellä on käytettävissä seuraavat lääkeaineet: asetyylisalisyylihappo eli ASA (Primaspan), dipyridamoli (Persantin®, Atrombin®, Dipyrin®), ASA:n ja dipyridamolin yhdistelmävalmiste (Asasantin retard®), sekä klopidogreeli (Plavix®). Kaikki nämä valmisteet vaikuttavat tiettyyn verisolutyyppiin, verihiutaleisiin eli trombosyytteihin, jotka ovat keskeisessä asemassa veren hyytymisjärjestelmässä. Kuitenkin kullakin näistä on erilainen entsymaattinen vaikutusmekanismi. Tässä katsauksessa tarkastellaan antitromboottisten eli verisuonien tukkeutumista estävien lääkkeiden tehoa tutkimusten valossa ja annetaan suositus hoidon toteuttamisesta.  

Mitä lääkettä pitäisi käyttää?

TIA-potilailla  ja aivoinfarktin sairastaneilla on asetyylisalisyylihappo vakiinnuttanut asemansa, ja on näillä potilailla peruslääke. Tämä edelleen siitäkin huolimatta, että sen teho aivoinfarktin estohoidossa on melko vaatimaton. Lukuisien Euroopassa tehtyjen tutkimusten mukaan sen teho on n. 15%, jos tarkoituksena on uuden aivoinfarktin ehkäiseminen. ASA:n annoksesta on käyty asiantuntijapiireissä kiivasta väittelyä jo yli 20 vuoden ajan. Näyttää siltä, ettei ole olemassa näyttöä siitä, että jokin yksittäinen päiväannos välillä 30 mg-1300 mg olisi toistaan tehokkaampi. ASA:n vakavin sivuvaikutus on verenvuodon riski, joka pahimmillaan voi tapahtua suoliston alueella tai aivoissa. Tiedossa on, että ASA:n annoksen suuruus ei kuitenkaan oleellisesti vaikuta vakavan verenvuodon riskiin. Sen sijaan mahaperäiset haittavaikutukset lisääntyvät selvästi annosta suurennettaessa, minkä takia lääkkeen käyttö käy potilaalle mahdottomaksi. Näin ollen on syytä käyttää pieniä 50-100 mg:n päivittäisiä ASA-annoksia. Jotkut potilaat eivät siedä pieniäkään annoksia asetosalisyylihappoa esimerkiksi aikaisemmin sairastetun mahahaavan takia. Jotkut astmaan taipuvaiset henkilöt eivät myöskään allergian takia voi käyttää tätä valmistetta.  

Yhdistelmähoito on tehokkaampi kuin pelkkä Primaspan®

Edellä jo oli puhetta ASA:n vaatimattomasta tehosta. Kuitenkin aivotukoksen estovaikutusta voidaan merkittävästi parantaa käyttämällä kahta valmistetta, jotka vaikuttavat eri mekanismeilla. Dipyridamoli on vanhastaan tunnettu verisuonia laajentavasta ja tukoksia estävästä vaikutuksestaan. Laajassa eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (ESPS, European Stroke Prevention Study) verrattiin toisiinsa neljää hoitoryhmää 6600 potilaalla, joista 1/4 oli TIA-potilaita, loput aivoinfarktin kolmen kuukauden aikana sairastaneita. Tutkimus oli ns. kontrolloitu kaksoissokkotutkimus. Potilasryhmien käyttämät päiväannokset olivat ASA 50 mg, dipyridamoli (DP) 400 mg ASA 50 mg + dipyridamoli 400 mg, sekä lumelääke (ei sisällä mitään vaikuttavaa ainetta). Aivoinfarktin riski väheni kahden vuoden seuranta-aikana 37 % ASA + DP-ryhmässä, 18 % ASA-ryhmässä ja 16 % DP-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. Yhdistelmähoidon tehokkuus oli  siten kaksinkertainen pelkkään ASA:an tai dipyridamoliin verratuna. Tämän mukaan ASA olisi estänyt 29 potilasta tuhannesta sairastumasta uuteen aivoinfarktiin, mutta yhdistelmähoito olisi säästänyt 58 potilasta taudin uusinnalta. Toisin päin laskettuna on hoidettava ASA:lla 35 potilasta, jotta yksi aivoinfarkti voidaan estää, yhdistelmähoidolla ainoastaan 17 potilasta. Yhdistelmähoito on tehokas ikäryhmästä riippumatta.  

ESPS:n tulokset osoittivat myöskin, että dipyridamolin lisääminen pieneen ASA-annokseen ei sanottavasti vaikuta siedettävyyteen verrattuna kumman tahansa lääkkeen käyttöön yksin. Potilaat sietivät kaikkia hoitoryhmiä hyvin, ja hyvin vähän esiintyi vakavia haittavaikutuksia. Vuotoja, kaikki lievätkin tapahtumat huomioiden, esiintyi 2-3 kertaa enemmän ASA:aa käyttäneiden ryhmissä. Vuotokomplikaatio oli n. neljä kertaa tavallisempi hoidon keskeyttämisen syynä ASA:aa saaneiden ryhmissä (1,2%) kuin lumeryhmässä (0.3%).  

Päänsärkyä esiintyi merkitsevästi enemmän potilailla, jotka käyttivät dipyridamolia. Itse asiassa dipyridamolin hankalin sivuvaikutus on joskus hyvinkin voimakas päänsärky, jota esiintyy hoidon alussa n. 7 prosentilla potilaista. Kuitenkaan päänsärkyä ei enää esiintynyt näillä potilailla enempää kuin lumehoitoryhmässä ensimmäisen kolmen kuukauden hoidon jälkeen. Päänsäryn välttämiseksi on suositeltavaa aloittaa hoito aluksi pienellä annoksella. Edellä mainitussa ESPS-tutkimuksessa käytettiin dipyridamolin pitkävaikutteista lääkemuotoa, joka pitää lääkeainepitoisuuden vakaampana kuin tavallinen lääkemuoto.  Lisäksi pitkävaikutteinen lääkemuoto voidaan antaa kahdesti päivässä, mikä parantaa hoitomyöntyvyyttä (tavallista dipyridamolia on otettava kolmasti päivässä). Suomessakin käytössä oleva Asasantin retard®-valmiste sisältää sekä ASA:aa että dipyridamolia samat määrät kuin mitä oli käytetty ESPS-tutkimuksessa.

Mitä muita valmisteita voidaan käyttää?

Klopidogreeli (Plavix^â) on tehokas vaihtoehto iskeemisen aivohalvauksen ehkäisyssä niille potilaille, jotka eivät siedä ASAaa.  Siitä saattaa olla hyötyä myös potilaille, joilla esiintyy aivoverenkiertoperäisiä kohtausoireita ASA:n ja dipyridamolin yhteiskäytöstä huolimatta. Klopidogreelin, tehoa on tutkittu laajassa satunnaistetussa CAPRIE-tutkimuksessa. Klopidogreelilla on tämän tutkimuksen mukaan vähintää yhtä hyvä turvallisuusprofiili kuin keskisuurilla ASA-annoksilla. Annos on 75 mg kerran päivässä. Tutkimuksen mukaan pitkäaikainen klopidogreelin annostelu pienentää iskeemisen aivohalvauksen, sydäninfarktin tai verisuoniperäisen kuoleman yhdistettyä riskiä ateroskleroottista verisuonitautia sairastavilla potilailla tehokkaammin kuin ASA (8,7%). Kuitenkin on huomattava, että tutkimuksessa ei ollut merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä potilasryhmässä, joka oli otettu tutkimukseen aivoinfaktin takia. Kesällä 2004 julkaistiin tulokset laajasta monikekustutkimuksesta (MATCH-tutkimus, Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients) n. 7600 potilaalla, jossa verrattiin Plavixin^â tehoa yhdistelmähoitoon ASA:lla ja Plavixilla.^â Sen mukaan ASA:n lisääminen Plavix-hoitoon ei parantanut lopputulosta pitkäaikaishoidossa.  

Klopidogreeliä on pidetty potilaalle varsin kalliina lääkkeenä, koska sillä ei pitkään aikaan ollut Kelan korvattavuutta. Nyt se on kuitenkin myönnetty niille potilaille, jotka tarvitsevat sitä sairastetun sydäninfarktin tai muiden aterosklerroottisten ongelmien tkia ja joille ASA ei  sovellu.  

Mitä tehdä, jos sairauskohtaukset uusiutuvat lääkehoidosta huolimatta? (Taulukko 1)

Tällä hetkellä tehokkaimpana hoitona TIA- ja aivoinfarktipotilailla aivoinfarktin uusiutumisen ehkäisyssä voidaan pitää ASA:n ja dipyridamolin yhteiskäyttöä (Asasantin retard®). ASA (Primaspan®) on paljon halvempi, mutta tehottomampi. Koska uusi sairauden ilmentymä voi olla suuren aivovaltimon tukos yhtä hyvin kuin ohimenevä aivoverenkierron häiriö (TIA), ei ole mielestäni oikein jättää potilasta vain Primaspanin® varaan. Tavallinen tilanne on, että potilaalla on jo käytössään Primaspan®-lääkitys sepelvaltimotaudin takia hänen saadessaan aivoinfarktin. Ratkaisu tässä tilanteessa on lisätä käyttöön toinen lääke, dipridamoli, yhdessä ASA:n kanssa (Asasantin retard®) tai Plavix®. Huomattavaa on, että tieteellistä tutkimusta tästä erityistilanteesta ei ole, vaan hoidon valinta perustuu parhaaseen arviointiin. Mikäli yhdistelmähoitokin osoittautuu tehottomaksi, on tarkistettava sydänperäisen tukoksen mahdollisuutta ja Marevan®-hoidon mahdollisuutta.  

Statiinihoito (mm. atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini)om tavattoman tehokasta veren kolesterolitason alentamisessa. Sittemmin on todettu, että näillä lääkkeillä on muitakin valtimosairauksien hoidossa edullisia vaikutuksia. Ne muun muassa vähentävät ateroskleroosiin liittyvä inflammaatiota (tulehdusta), nillä on tukoksia estäviä ominaisuuksia verisuonen seinämässä, minkä lisäksi ne stabiloivat jo syntynyttä ahtaumaplakkia. Niinpä yhtenä mahdollisuuten onkin ehdottomasti pidettävä vaihtoehtona tehokkkaan statiinin käyttöön ottoa, mikäli potilaalla on toistuvia TIA-kohtauksia tai aivoinfarkti uusiutuu.  

Taulukko 1.   
Aivoinfarktin estohoito lääkkeillä  TIA- ja aivoinfarktipotilailla  

Hoidon käynnistäminen

• ASA 50 mg + DP (Asasantin retard^â) 400 mg kahdesti päivässä

• ASA-allergisille tai lisääntyneen verenvuodon riskin potilaille Plavix® 75 mx x1/pv  

Oireet uusiutuvat (useampi TIA-kohtaus tai uusi aivoinfarkti)

• Mahdolliset uudet tutkimukset (sydämen ja kaulavaltimoiden ultraäänitutkimus)  

• Lääkehoidon muutos:

  • Harkitaan siirtymistä klopidogreeli-valmisteeseen (Plavix^â)          

  • Antikoagulanttihoito Marevanilla® (jos sydänperäinen syy löytyy)

• Harkitaan statiinihoidon aloittamista

Kuinka kauan tukoksen tukoksien estohoitoa tulisi jatkaa?

Tutkimuksissa ei tätä aihetta ole selvitetty.  Kuitenkin arvioidaan yleisesti, että on perusteltua jatkaa antitromboottista hoitoa niin kauan kuin verisuoniperäisten tapahtumien riski pysyy suurena. Kun on kyse aterotromboottisesta sairaudesta, jossa yleistynyt verisuonten kalkkiutuminen on aivoinfarktin aiheuttaja, on hoitoa jatkettava todennäköisesti koko loppuelämän ajan. TIA-potilailla, joilla ei ole löydetty riskitekijöitä ja joiden tilaa seurataan huolellisin rutiinitutkimuksin, preventiivinen hoito voidaan kuitenkin lopettaa vuoden kuluttua ja aloittaa uudelleen, jos oireet uusiutuvat.  

Kannattaako ASA-hoito ennalta ehkäisevästi terveillä henkilöillä?

Koska ASA:lla on todettu myönteisiä vaikutuksia aivohalvauksen sekundaaripreventiossa, on arveltu sen mahdollisesti estävän tukoksia myös  terveillä henkilöillä. Kahdessa laajassa väestötutkimuksessa on selvitetty, ettei ASA:sta ollut hyötyä. Amerikkalaisessa tutkimuksessa 325 mg joka toinen päivä vähensi >50-vuotiailla sydäninfarktin riskiä, mutta sydän- ja verisuoniperäiseen kuolemaan sillä ei ollut vaikutusta. Sen sijaan ASA-ryhmässä oli enemmän aivo- ja suolistoverenvuotoja. Brittiläisessä tutkimuksessa 500 mg ASA:aa päivässä ei vähentänyt kardiovaskulaarisia tapahtumia lumelääkkeeseen verrattuna. On todettu näiden ja eräiden muiden tutkimuksien perusteella, että ASAa pienellä annoksella voi käyttää, mikäli potilaan riski saada sydäninfarkti on >10% 10 vuoden kuluessa. Muutoin ei potilaita ei tule rohkaista oma-aloitteiseen säännölliseen ASA-valmisteiden käyttöön ennaltaehkäisyn tarkoituksissa.  

Lähteet

Bogousslavsky J, Kaste M, Olsen TS, Hacke W, Orgogozo J-M for the EUSI Executive Committee. Risk factors and stroke prevention. Cerebrovsc Dis 2000;10 (Suppl 3):12-21  

Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P. Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. DP and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13  

CAPRIE-steering committee. A randomised blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339  

Diener HC, Bogousslavski J, Brass L, ym. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-337 .

Sivun alkuun